viernes, 29 de noviembre de 2013

Los medicamentos a veces no dan el resultado esperado...farmacogenética


El conocimiento médico se renueva constantemente..los que somos mayores comprobamos permanentemente el abismo entre lo aprendido  cuando estudiantes y  todo lo que en la actualidad  nos falta por saber 
Este cuadro,un clásico que no ha perdido vigencia,simboliza en la actitud del médico pensando frente a la niña moribunda nuestra incertidumbre y nuestra angustia frente a situaciones que no logramos comprender y resolver.Muchas  de ellas encontraran solución en las décadas próximas, y muchas  cosas cambiarán en la manera de practicar la medicina.
Entre estos problemas merece destacarse una situación que se repite con cierta frecuencia: el  paciente se queja por no encontrar alivio con la medicación que le inidicamos.. y no encontramos una respuesta satisfactoria.
Pero hay un hecho incontrovertible:  algunos pacientes responden a la medicación  correctamente indicada y administrada ,otros no lo hacen y finalmente  algunos desarrollan reacciones adversas que los pueden llevar a la muerte 
De acuerdo a un estudio realizado por el Instituto del Medicamento, dependiente de la Universidad Autonoma de Madrid,un tercio de los pacientes no responde a la medicación,
y en pacientes oncológicos  la efectividad llega solo al 25 %.*
Un estudio realizado en EEUU señaló que cada año 2.200.000 pacientes ingresan al hospital por reacciones adversas a las drogas aunque estas hayan sido correctamente indicadas y administradas.

Este  esquema muestra  el grado de respuesta a los medicacion en una población.

Entre los factores conocidos que influyen en la efectividad de un medicamento  se encuentran la edad, el peso, el estilo de vida, el consumo de drogas o cigarrillo,la exposicion aciertos tóxicos pero ha sido en fecha reciente que se ha demostrado la importancia de la variabilidad genética de los individuos.
Son los polimorfismos los responsables de las  alteraciones en las enzimas encargadas de metabolizar los medicamentos
Un polimorfismo genético consiste en la presencia coetánea de diferentes formas de un mismo gen (alelos) en una población. Son variantes de una posición de la secuencia del ADN que coexisten simultáneamente en una misma población. Para que estas variantes sean consideradas polimorfismos, el aleLo menos frecuente tiene que aparecer con al menos una frecuencia de 1% en la población (si el valor de su frecuencia es menor del 1%, las variantes se consideran “raras”).La mayoría de los polimorfismos no tienen efecto sobre el fenotipo porque se encuentran en regiones no codificantes; unos pocos afectan a nuestro fenotipo (estatura alta/baja; cabello claro/oscuro; color de ojos, etc) y un número muy pequeño de polimorfismos son responsables de enfermedades genéticas.
Alteraciones en las enzimas metabolizadoras de medicamentos.
Extracto del artículo  Farmacogenética: medicina personalizada Reinaldo Gutiérrez Gutiérrez1
CYP  CITOCROMO P 50
Las enzimas citocromo P450 representan una superfamilia de enzimas microsomales metabolizadoras de drogas que se encuentran en el hígado y metabolizan más medicamentos que ninguna otra familia de enzimas.
Un miembro de esta familia, el citocromo P-450 2D6(CYP2D6) es probablemente el polimorfismo genético mejor caracterizado entre las enzimas citocromo P450 y representa la primera enzima metabolizadora de drogas humana en ser clonada y caracterizada a nivel molecular
 Esta enzima es el principal catalizador en la biotransformación de gran número de agentes terapéuticos, entre los que se encuentran drogas utilizadas en el tratamiento de enfermedades siquiátricas, neurológicas y cardiovasculares
 En la actualidad más de 75 alelos para CYP2D6 han sido descubiertos . Por ejemplo, se ha estimado que una dosis diaria de 10-20 mg de nortriptilina es suficiente para un paciente metabolizador pobre CYP2D6 y, sin embargo, un metabolizador ultrarrápido que herede múltiples copias del gen requeriría más de 500 mg al día
El tamoxifeno es otra droga que est{a en estudio en relación a este grupo de enzimas derivadas del CitocromoP2 D16
Drogas para el tratamiento siquiátrico y enfermedades neurológicas

  • amitriptilina,clomipramina,clozapina,desipramina, desmetilcitalopram,fluvoxamina,fluoxetina,haloperidol imipramina,levomepromazina,maprotilina,mianserin,
  • nortriptilina,olanzaopina,paroxetina,perfenazina,risperidona, tioridazina,tranilcipromina,venlafaxina, zuclopentizxol


Drogas para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares

  • alprenolol,amiodarona, flecainida, indoramin,
  •  mexiletina, oxprenolol,propanolol,timolol

ENZIMAS GLUTATIÓN S-TRANSFERASAS

El glutatión se conjuga a muchos xenobióticos, lo cual incluye medicamentos cuyos metabolitos oxidativos son potencialmente dañinos.Dicha conjugación, generalmente inactiva estos metabolitos reactivos
Numerosos estudios reportan asociación entre los polimorfismos en los genes GST y la eficacia y/o toxicidad en la quimioterapia del cáncer. En pacientes con cáncer de mama la deleción del gen GST-M1 o el GST-T1 ha sido asociada con una mayor supervivencia principalmente cuando ambos genes están delecionados.

ENZIMA TIOPURINA METILTRANSFERASA(TPMT)

El polimorfismo genético de TPMT constituye uno de los mejores ejemplos desarrollados de farmacogenética clínica.Numerosos estudios han mostrado severa toxicidad hematológica y hasta la muerte en pacientes con variantes no funcionales de TPMT que fueron tratados con drogas tiopurínicas
Los agentes tiopurínicos azatioprina, mercaptopurina y tioguanina drogas  que se usan como antineoplásicos e inmunosupresores en el tratamiento de enfermedades como la leucemia linfoblástica aguda, enfermedades reumáticas y en el transplante de órganos sólidos (ciclosporina). 
Un análisis en el uso de la mercaptopurina en la leucemia linfoblástica aguda encontró que los pacientes homocigóticos para variantes alélicas mutadas toleraban dosis completas de la droga por solo el 7 % de las semanas previstas en el tratamiento, mientras que los heterocigóticos las toleraban por el 65 % de las semanas y los pacientes homocigóticos para el alelo salvaje el 84 %. Por otro lado, el porcentaje de semanas que hubo que disminuir el tratamiento con mercaptopurina para evitar la toxicidad fue del 2, 16 y 76 % en los individuos con ambos alelos salvajes, heterocigóticos y homocigóticos mutados respectivamente.19 
Algunos centros como la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota y el St Jude´s Children´s Hospital en Menphis, Tennesee, ambos en Estados Unidos, realizan pruebas para analizar el fenotipo de la enzima TPMT como una práctica corriente, lo que les permite individualizar el tratamiento con drogas. Los pacientes que son metiladores bajos (homocigóticos para alelos mutados o heterocigóticos compuestos) tienen un significativo riesgo de toxicidad a dosis estándar, por lo que habría necesariamente que disminuir la dosis de estos medicamentos entre el 50 % y 80 % de la dosis estándar.19


A pesar de la enorme importancia de estos hechos aún no se han incorporado a la práctica clínica en la mayoria de las instituciones.
De gran utilidad en los tratamientos prolongados, en enfermos crónicos, en el tratamiento del cáncer, enfermedades degenerativas su diagnóstico puede evitar hechos adversos muy graves.
En un futuro es de preveer que el desarrollo de las técnicas moleculares, sobre todo los GWAS ( Genomic Wide Association Studies) permitan seleccionar los pacientes  para que reciban la medicación personalizada.

martes, 12 de noviembre de 2013

HABLANDO CON LOS PACIENTES SOBRE LOS ERRORES DE OTROS COLEGAS



Compartimos  un artículo recientemente publicado  que fue puesto a disposicion en la web de AHRQ

Talking with Patients about Other Clinicians' Errors

Thomas H. Gallagher, M.D., Michelle M. Mello, J.D., Ph.D., Wendy Levinson, M.D., Matthew K. Wynia, M.D., M.P.H., Ajit K. Sachdeva, M.D., Lois Snyder Sulmasy, J.D., Robert D. Truog, M.D., James Conway, M.A., Kathleen Mazor, Ed.D., Alan Lembitz, M.D., Sigall K. Bell, M.D., Lauge Sokol-Hessner, M.D., Jo Shapiro, M.D., Ann-Louise Puopolo, B.S.N., R.N., and Robert Arnold, M.D.
N Engl J Med 2013; 369:1752-1757October 31, 2013DOI: 10.1056/NEJMsb130311
    Usted es un joven neurólogo que trabaja en un pequeño hospital y tiene que atender a una paciente de 55 años, hipertensa y diabética tipo 2 que ha sufrido una embolia cerebral en su domicilio
    Examinando la historia clínica descubre que hay elementos de fibrilación atrial en dos ECG que fueron hechos en policlinica cuando habia consultado por palpitaciones .Su médico , un internista que le envía  a usted  pacientes había leído los electrocardiogramas como normales y atribuido las palpitaciones a un prolapso de la válvula mitral y a ansiedad
    La  paciente tiene un ritmo normal en ese momento.
    Ud le muestra los ECG al internista señalando la presencia de una fibrilacion pero este cortesmente rechaza la observación atribuyendo el trazado a problemas del aparato de registro. Entonces usted solicita una opinión de dos cardiólogos quienes  coinciden con su diagnóstico de fibrilación auricular.
    El internista entonces requiere que la paciente sea trasladada a su servicio.

    Aunque hay consenso en el deber ético de comunicar abiertamente con los pacientes si se ha cometido un error, los médicos no encuentran esta tarea fácil dado que la atención médica hoy día requiere de complejos grupos que actúan en ambientes separados
    Por lo tanto el escenario no es ya el del médico que confiesa su error al paciente sino de situaciones en que otros clínicos fueron primariamente responsables del mismo
    Si bien hay guías sobre como revelar nuestros propios errores, hay muy poca orientación acerca de como manejarse en estos casos( a excepción de un estudio del  American College of Physicians Ethics and Human Rights Committee)

    Los autores convocaron a un grupo  de trabajo integrado con expertos en seguridad  y comunicación con el paciente , en bioética, salud pública y expertos en litigios por malapraxis, cuyas observaciones fueron a su vez procesadas en las siguientes observaciones.

    El desafío consiste en determinar que ha sucedido cuando uno no ha estado directamente involucrado, no hay información de primera mano y la  información relevante en la historia clínica puede no encontrarse.


    Los errores pueden estar dados por una amplia variedad de matices, desde decisiones clínicas " que no son las que yo hubiera tomado" pero que están comprendidas dentro de los estandares aceptados, hasta errores flagrantes que sugieren un problema serio de incompetencia profesional,

    *Una posible solución es hablar directamente con el o los colegas involucrados para saber que sucedió y que decirle al paciente,pero en la vida real hay una resistencia dada por el temor a la reacción del colega así como la influencia de normas culturales sobre solidaridad y lealtad hacia los colegas, sin mencionar la resistencia a asumir el riesgo de adquirir una reputación desfavorable, alterar relaciones entre los equipos y en última instancia llegar a perjudicar a la institucion donde se esta trabajando
    Gradientes de poder, incluyendo aquellos relacionados con la edad, la raza ,el sexo,las relaciones previas con los colegas,sobre todo aquellos que nos refieren pacientes crean barreras interpersonales complicadas

    *Otra posibilidad es la de utilizar la historia clínica para alertar sobre un potencial error, evitando la incomodidad de una conversación privada, pero esto trasgrede aun mas la norma de lealtad y puede crear un ambiente favorable para una demanda eventual.
    ¨*Muchos clínicos no piensan en acudir a sus instituciones para ayuda, a pesar de que estas mantengan programas de disclosure * ya que consideran que puede desarrollarse un efecto punitivo en cascada o por el contrario  que no se toma ninguna medida.
    Por otra parte las compañías de seguros pueden tener puntos de vista completamente diferentes.
    Aún cuando la causa del error sea evidente es muy difícil saber que decirle al paciente debido al temor de destruir la relación  establecida entre el colega y su paciente  y provocar una demanda por mala praxis. Como se dijo al inicio si bien hay numerosas guias para este tipo de conversaciones cuando el médico ha cometido el error,y se sabe que estas confesiones han disminuido el numero de demandas  no hay suficientes estudios que revelen que hablar de los errores de otro colega  tenga el mismo resultado.

    ¿Que hacer entonces?

    Es necesario seguir profundizando este tema teniendo en cuenta las necesidades de los pacientes, los clínicos y las instituciones

     *Los pacientes y sus familias están en primer lugar

    Aunque la preocupación de dañar las relaciones de colegas pesen mucho en estas situaciones el paciente tiene el derecho de una información honesta, el hecho de que este procedimiento no sea fácil no debe ser un obstáculo
    Los pacientes o familiares no deben cargar el peso de rastrear la información sobre su estado de salud. Por otra parte las víctimas de un error necesitan ayuda económica y si bien la cultura medica percibe a la ley como sesgada a favor de los pacientes el deber es anteponer las necesidades de los pacientes antes que las suyas o de otros colegas.

    *Explore, no ignore
    Antes de iniciar una conversacion sobre un posible error de un colega obtenga toda la información necesaria, los colegas merecen la oportunidad de corregir hechos que habían asumidos como válidos y participar de las conversaciones
    Esto requiere que los médicos mejoren sus habilidades para discutir estos temas entre sí, compromiso  fundamental para la autoregulación que se encuentra en el centro mismo del profesionalismo

    De un modo ideal el proceso se  iniciaría en una conversación colega a colega acerca de lo que sucedió, de la manera como nos gustaría ser tratados..es aconsejable llevar la conversación de modo que el colega no se ponga a la defensiva, sin hacer acusaciones sino manifestando sincero deseo de completar una información hasta ese momento incompleta, demostrando una actitud de querer saber mas que de acusar.
    El objetivo de la discusión es establecer que sucedió y si es necesario como comunicarlo al paciente, lo que va a depender de como se desarrolló la conversación entre pares.Puede descubrirse que no hubo un daño y el proceso se detiene, pero si este existió se discute que es lo que necesita ser reportado a través de los canales institucionales  y al paciente y puede o no haber acuerdo al respecto.

    Recomendaciones

    Varian de acuerdo a la situación clínica:


    1 Cuando el error fue cometido por un colega que habia visto previamente al paciente o por un especialista convocado  la conversación y el disclosure deben llevarse a cabo por ambos técnicos
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    2- Cuando el error fue  cometido por personal no medico ( residentes en entrenamiento, personal de enfermería, farmacia) ambos tecnicos deben mantener la conversacion pero el disclosure debe contar con al presencia del director tecnico y el gerente de la institución

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    3-Cuando el error fue cometido por técnicos que no guardan contacto con el paciente ( radiologo, patologo ) la conversacion debe ser entre ambos y el disclosure institucional
    ------------------------------------------------------------------------------------------- 4- Error no vinculado a la   situación actual (por ejemplo, una rx de torax en el curso de una neumonia muestra la exitencia de una compresa en el abdomen de una cirugía previa)  la conversacion debe incluir al médico tratante, al que cometió el error y al director médico,las explicaciones y el disclosure deben contar con al presencia del director médico
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    5-Error cometido por un medico en otra institucion,La conversacion debe efectuarse con el director técnico quien previamente se comunica con el director de la otra institucion , y el médico responsable
    En el Disclosure interviene     el  director médico                   
                                                        
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    Importancia del liderazgo de las instituciones

    Mas allá de las conversaciones entre colegas, las instituciones son especialmente importantes cuando el paciente ha sufrido daño importante, cuando hay varios técnicos implicados, cuando la comunicacion entre colegas se ha roto, cuando no hay acuerdo sobre lo sucedido, cuando se discute si es necesario revelar el error o cuando hay conflictos de interés ( el colega en cuestión es un competidor económico)
    En estos casos es fundamental que la institución asuma su responsabilidad para asegurarse de que se ha llevado a cabo un cuidadoso examen de lo sucedido y que el disclosure no se haya dejado de lado
    Algunas instituciones ya han puesto en marcha programas de coaching que ayudan a facilitar las discusiones entre pares.

    Las conferencias de mortalidad y morbilidad así como los comités de revisión pueden ayudar a resolver estos conflictos , incluso mediante mecanismos menos formales
     Así mismo el fortalecimiento de una cultura justa ayuda a los médicos a enfrentar sus errores al mismo tiempo que  establece claramente  lo que es una conducta correcta
    Los médicos que actúan fuera del marco institucional pueden encontrar ayuda en las compañias de seguros que tienen recursos de coaching
    .
    * El término disclosure es un anglicismo  que se emplea para referirse a la conversación  en  que se le reconoce  al paciente o familiares la existencia de un error  o un daño recibido en el curso del tratamiento medico

    Nota:este articulo ha sido parcialmente editado en aras de la brevedad