Los medicamentos a veces no dan el resultado esperado...farmacogenética

El conocimiento médico se renueva constantemente..los que somos mayores comprobamos permanentemente el abismo entre lo aprendido  cuando estudiantes y  todo lo que en la actualidad  nos falta por saber 

Este cuadro,un clásico que no ha perdido vigencia,simboliza en la actitud del médico pensando frente a la niña moribunda nuestra incertidumbre y nuestra angustia frente a situaciones que no logramos comprender y resolver.Muchas  de ellas encontraran solución en las décadas próximas, y muchas  cosas cambiarán en la manera de practicar la medicina.
Entre estos problemas merece destacarse una situación que se repite con cierta frecuencia: el  paciente se queja por no encontrar alivio con la medicación que le inidicamos.. y no encontramos una respuesta satisfactoria.
Pero hay un hecho incontrovertible:  algunos pacientes responden a la medicación  correctamente indicada y administrada ,otros no lo hacen y finalmente  algunos desarrollan reacciones adversas que los pueden llevar a la muerte 
De acuerdo a un estudio realizado por el Instituto del Medicamento, dependiente de la Universidad Autonoma de Madrid,un tercio de los pacientes no responde a la medicación,
y en pacientes oncológicos  la efectividad llega solo al 25 %.*

Un estudio realizado en EEUU señaló que cada año 2.200.000 pacientes ingresan al hospital por reacciones adversas a las drogas aunque estas hayan sido correctamente indicadas y administradas.

Este  esquema muestra  el grado de respuesta a los medicacion en una población.

Entre los factores conocidos que influyen en la efectividad de un medicamento  se encuentran la edad, el peso, el estilo de vida, el consumo de drogas o cigarrillo,la exposicion aciertos tóxicos pero ha sido en fecha reciente que se ha demostrado la importancia de la variabilidad genética de los individuos.
Son los polimorfismos los responsables de las  alteraciones en las enzimas encargadas de metabolizar los medicamentos

Un polimorfismo genético consiste en la presencia coetánea de diferentes formas de un mismo gen (alelos) en una población. Son variantes de una posición de la secuencia del ADN que coexisten simultáneamente en una misma población. Para que estas variantes sean consideradas polimorfismos, el aleLo menos frecuente tiene que aparecer con al menos una frecuencia de 1% en la población (si el valor de su frecuencia es menor del 1%, las variantes se consideran “raras”).La mayoría de los polimorfismos no tienen efecto sobre el fenotipo porque se encuentran en regiones no codificantes; unos pocos afectan a nuestro fenotipo (estatura alta/baja; cabello claro/oscuro; color de ojos, etc) y un número muy pequeño de polimorfismos son responsables de enfermedades genéticas.

Alteraciones en las enzimas metabolizadoras de medicamentos.

Extracto del artículo  Farmacogenética: medicina personalizada Reinaldo Gutiérrez Gutiérrez1

CYP  CITOCROMO P 50

Las enzimas citocromo P450 representan una superfamilia de enzimas microsomales metabolizadoras de drogas que se encuentran en el hígado y metabolizan más medicamentos que ninguna otra familia de enzimas.
Un miembro de esta familia, el citocromo P-450 2D6(CYP2D6) es probablemente el polimorfismo genético mejor caracterizado entre las enzimas citocromo P450 y representa la primera enzima metabolizadora de drogas humana en ser clonada y caracterizada a nivel molecular
 Esta enzima es el principal catalizador en la biotransformación de gran número de agentes terapéuticos, entre los que se encuentran drogas utilizadas en el tratamiento de enfermedades siquiátricas, neurológicas y cardiovasculares
 En la actualidad más de 75 alelos para CYP2D6 han sido descubiertos . Por ejemplo, se ha estimado que una dosis diaria de 10-20 mg de nortriptilina es suficiente para un paciente metabolizador pobre CYP2D6 y, sin embargo, un metabolizador ultrarrápido que herede múltiples copias del gen requeriría más de 500 mg al día
El tamoxifeno es otra droga que est{a en estudio en relación a este grupo de enzimas derivadas del CitocromoP2 D16

Drogas para el tratamiento siquiátrico y enfermedades neurológicas

• amitriptilina,clomipramina,clozapina,desipramina, desmetilcitalopram,fluvoxamina,fluoxetina,haloperidol imipramina,levomepromazina,maprotilina,mianserin,
• nortriptilina,olanzaopina,paroxetina,perfenazina,risperidona, tioridazina,tranilcipromina,venlafaxina, zuclopentizxol

Drogas para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares

• alprenolol,amiodarona, flecainida, indoramin,
•  mexiletina, oxprenolol,propanolol,timolol

ENZIMAS GLUTATIÓN S-TRANSFERASAS

El glutatión se conjuga a muchos xenobióticos, lo cual incluye medicamentos cuyos metabolitos oxidativos son potencialmente dañinos.Dicha conjugación, generalmente inactiva estos metabolitos reactivos

Numerosos estudios reportan asociación entre los polimorfismos en los genes GST y la eficacia y/o toxicidad en la quimioterapia del cáncer. En pacientes con cáncer de mama la deleción del gen GST-M1 o el GST-T1 ha sido asociada con una mayor supervivencia principalmente cuando ambos genes están delecionados.

ENZIMA TIOPURINA METILTRANSFERASA(TPMT)

El polimorfismo genético de TPMT constituye uno de los mejores ejemplos desarrollados de farmacogenética clínica.Numerosos estudios han mostrado severa toxicidad hematológica y hasta la muerte en pacientes con variantes no funcionales de TPMT que fueron tratados con drogas tiopurínicas

Los agentes tiopurínicos azatioprina, mercaptopurina y tioguanina drogas  que se usan como antineoplásicos e inmunosupresores en el tratamiento de enfermedades como la leucemia linfoblástica aguda, enfermedades reumáticas y en el transplante de órganos sólidos (ciclosporina). 

Un análisis en el uso de la mercaptopurina en la leucemia linfoblástica aguda encontró que los pacientes homocigóticos para variantes alélicas mutadas toleraban dosis completas de la droga por solo el 7 % de las semanas previstas en el tratamiento, mientras que los heterocigóticos las toleraban por el 65 % de las semanas y los pacientes homocigóticos para el alelo salvaje el 84 %. Por otro lado, el porcentaje de semanas que hubo que disminuir el tratamiento con mercaptopurina para evitar la toxicidad fue del 2, 16 y 76 % en los individuos con ambos alelos salvajes, heterocigóticos y homocigóticos mutados respectivamente.19 

Algunos centros como la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota y el St Jude´s Children´s Hospital en Menphis, Tennesee, ambos en Estados Unidos, realizan pruebas para analizar el fenotipo de la enzima TPMT como una práctica corriente, lo que les permite individualizar el tratamiento con drogas. Los pacientes que son metiladores bajos (homocigóticos para alelos mutados o heterocigóticos compuestos) tienen un significativo riesgo de toxicidad a dosis estándar, por lo que habría necesariamente que disminuir la dosis de estos medicamentos entre el 50 % y 80 % de la dosis estándar.19

A pesar de la enorme importancia de estos hechos aún no se han incorporado a la práctica clínica en la mayoria de las instituciones.

De gran utilidad en los tratamientos prolongados, en enfermos crónicos, en el tratamiento del cáncer, enfermedades degenerativas su diagnóstico puede evitar hechos adversos muy graves.

En un futuro es de preveer que el desarrollo de las técnicas moleculares, sobre todo los GWAS ( Genomic Wide Association Studies) permitan seleccionar los pacientes  para que reciban la medicación personalizada.